Najczęstsze błędy pacjenta w leczeniu bólu

dr n. med. Piotr Jakubów Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, Poradnia Leczenia Bólu Vitamed w Białymstoku

Wśród preparatów przeciwbólowych niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają właściwości przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, a w niektórych sytuacjach przeciwzakrzepowe. Nie zawsze jednak stosowanie leków z grupy NLPZ jest właściwe.

Leki uśmierzające ból są stosowane od początków medycyny. Według starożytnych zapisów, związki opium stosowano w Mezopotamii ponad 3,5 tys. lat temu, a właściwości kory wierzby opisano w zwojach egipskich ponad półtora tysiąca lat przed naszą erą. Jednak to ostatnie lata są okresem rozwoju nowoczesnej wiedzy o działaniu tej różnorodnej grupy leków, które są obecnie najczęściej stosowanymi środkami farmaceutycznymi.

Wśród preparatów przeciwbólowych niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają właściwości zarówno przeciwbólowe, jak i przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, a w niektórych sytuacjach działają przeciwzakrzepowo. Ich różnorodne właściwości oraz duża dostępność przyczyniają się do powszechnego zastosowania. Jest to zatem grupa leków niezmiernie ważna w praktyce medycznej. Nie zawsze jednak stosowanie leków z grupy NLPZ jest właściwe.

Możliwość przedawkowania NLPZ

Przy tak szerokim spectrum działania obserwuje się wiele błędów, zarówno w dawkowaniu, jak i kojarzeniu tych leków. Za występowanie skutków niepożądanych w związku ze stosowaniem NLPZ odpowiedzialny jest nie tylko mechanizm działania leków, ale w znacznym stopniu błędy w terapii. Ze względu na brak wiedzy o poszczególnych preparatach ze strony pacjenta obserwuje się przekroczenia dawki maksymalnej, przyjmowanie tej samej substancji pod kilkoma nazwami handlowymi czy kilku leków z grupy NLPZ w tym samym czasie.

Stosowane jednoczasowo leki wchodzą w interakcje. Ze względu na niebezpieczeństwo tego działania stosowanie leków wymaga konsultacji pacjenta zarówno z lekarzem, jak i farmaceutą. Należy dobrze znać preparat, który jest przyjmowany.

Jak działają niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ są grupą leków bardzo różnorodną chemicznie. Generalnie ich działanie zależy od hamowania cyklooksygenazy prostaglandyn. Hamowanie obwodowe zmniejsza syntezę prozapalnych prostaglandyn i tromboksanu, co powoduje zmniejszenie bólu i stanu zapalnego. Jednak zastosowanie leku może równolegle powodować działania niepożądane wynikające z zaburzeń syntezy prostaglandyn odpowiedzialnych za funkcje ochronne. Przykłady to m.in. zaburzenie: przepływu przez kanaliki nerkowe, przez łożysko płodu w macicy, regulacji właściwości śluzu w żołądku i przepływu krwi przez naczynia wieńcowe, działania przeciwzakrzepowego.

Wiedza o NLPZ rozwija się stopniowo. Opisanie ich mechanizmu działania przez Johna Vane zostało uhonorowane Nagrodą Nobla w 1971 r. W kolejnych latach poznano selektywność i wybiórcze działanie NLPZ w odniesieniu do różnych rodzajów cyklooksygenazy. Zauważono, że blokowanie indukowanej stanem zapalnym cykloksygenazy 2 (COX-2) jest efektywniejsze w opanowaniu bólu i stanu zapalnego, natomiast blokada stałej konstytutywnej COX-1 jest odpowiedzialna za część działań ubocznych NLPZ.

W późniejszych latach zaobserwowano, że stosowanie niektórych leków blokujących COX-2 stanowi duże ryzyko powstania zmian zakrzepowych w naczyniach wieńcowych. Wykazano również, że niektóre leki działają przez izoformę COX-3, odpowiedzialną za działanie ośrodkowe. Zatem działanie NLPZ jest bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju preparatu.

Więcej nie znaczy lepiej

Do powstania działań niepożądanych oraz błędów przy stosowaniu NLPZ przyczynia się m.in. duża liczba preparatów oraz nieograniczony dostęp do różnych leków tej grupy. Może to prowadzić do błędnego i nieuświadomionego kojarzenia tych samych związków chemicznych, co potęguje działania uboczne.

Warto przypomnieć, że podstawową zasadą w farmakoterapii bólu jest celowe kojarzenie leków z różnych grup chemicznych, wykorzystując reakcje synergizmu addycyjnego. Efekt działania dwóch lub większej liczby różnych leków jest większy niż po sumarycznym działaniu poszczególnych preparatów. Zachodzi wtedy zjawisko potencjalizacji. Niestety, występuje ono również w odniesieniu do działań ubocznych. Obserwujemy je wtedy, gdy kojarzone są leki z tej samej grupy chemicznej, o tym samym punkcie działania.

Pacjenci, którzy chcąc opanować ból, stosują kilka preparatów NLPZ, początkowo uzyskują efekt leczniczy, ale jest on okupiony wysokim ryzykiem wielu działań niepożądanych, opisywanych w ChPL poszczególnych produktów leczniczych. Przekroczenie maksymalnego bezpiecznego stężenia leku u tych chorych będzie szybsze oraz szybciej wystąpią skutki uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane i interakcje NLPZ

Znane powszechnie działania niepożądane NLPZ to zaostrzenie choroby wrzodowej czy ewentualne krwawienia z żołądka. Interesujący jest fakt, że w badaniach gastroskopowych, wykonywanych rutynowo w ramach profilaktyki, stwierdza się masowo występujące krwawe drobne wybroczyny u pacjentów przyjmujących dwa preparaty NLPZ.

Wśród innych działań ubocznych wymienia się interakcje NLPZ, zależne od konkurencyjnego wiązania z białkami osocza, i wypieranie leków, przez co zwiększa się stężenie wolnej frakcji innych leków. Zaobserwowano to w odniesieniu do doustnych leków przeciwzakrzepowych, doustnych leków przeciwcukrzycowych, soli litu, metotreksatu oraz glikozydów nasercowych.

NLPZ zmniejszają również filtrację nerkową i nasilają nefrotoksyczność oraz ototoksyczność np. antybiotyków aminoglikozydowych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają też hepatotoksycznie, szczególnie przy skojarzeniu konkurencyjnym, w odniesieniu do izoformy cytochromu P450. W sumarycznym efekcie hamują metabolizm paracetamolu, nasilają działanie bifosfonianów, SSRI oraz spironolaktonu.

Wśród błędów w stosowaniu leków przeciwbólowych wymieniane są również: zbyt wysoka dawka leku przeciwbólowego, łączenie dwóch leków o takim samym działaniu, nadużywanie NLPZ, w tym kierowanie się przy wyborze preparatu nie wskazaniami medycznymi, ale obiegową opinią.

Interakcja NLPZ z kwasem acetylosalicylowym

Wśród wielu niebezpiecznych interakcji, szczególnie interesującą i ważną jest interakcja NLPZ z kwasem acetylosalicylowym (inaczej aspiryną, ASA). Jego zastosowanie jako wtórnej profilaktyki ostrych zespołów wieńcowych oraz udarów niedokrwiennych mózgu jest obecnie standardem postępowania. Stosowanie aspiryny jest nader powszechne, jak i konieczne.

Jej działanie opiera się na trwałym blokowaniu COX-1 w płytkach krwi. Znane są duże różnice w skuteczności działania ASA wśród różnych grup pacjentów. Występuje tu zjawisko braku odpowiedzi płytek krwi na konwencjonalne dawki ASA z powodu różnej jej biodostępności i zwiększonej degradacji przez esterazy.  Występuje również polimorfizm genu COX-1, co skutkuje różną reaktywnością zarówno płytek krwi, jak i tromboksanu, a w efekcie brak działania. Jednak najbardziej powszechna wydaje się negatywna interakcja ASA z innymi lekami, szczególnie NLPZ, która została dobrze opisana pod względem teoretycznym.

W badaniach in vitro zauważono, że NLPZ częściowo lub całkowicie blokują przeciwzakrzepowe działanie kwasu acetylosalicylowego. Zarówno on, jak i NLPZ łączą się konkurencyjnie z COX-1. Jednak dla ASA wiązanie jest początkowo słabsze i zależne od pojedynczego aminokwasu seryny. Natomiast wiązanie NLPZ z COX-1, pomimo że silniejsze, zależne jest od równoczesnego wiązania kilku różnych miejsc aminokwasowych.

Niekorzystny jest okres półtrwania wolnego ASA, który wynosi 15-20 minut, podczas gdy w większości NLPZ jest on dłuższy i trwa ok. 2-4 godzin, a w niektórych NLPZ (np. piroksykam) nawet do 50 godzin. Zatem aspiryna przyjęta po NLPZ nie będzie efektywnie działać przeciwzakrzepowo. Reakcję tę badano in vivo i wykazano, że dla różnych NLPZ istnieje odmienne zjawisko konkurencji do COX-1 w płytkach krwi, a w przypadku paracetamolu, diklofenacu i ketoprofenu tej interakcji nie zaobserwowano.

Wnioskiem z szeregu badań interakcji NLPZ jest to, że przyjmowanie kilku leków z grupy NLPZ, mogących wchodzić w interakcje, jest niebezpieczne. Pacjenci leczeni niską dawką aspiryny w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowch nie powinni sięgać po takie leki, jak: ibuprofen, naproksen. U tych pacjentów lekiem preferowanym powinien być ketoprofen, ponieważ nie wchodzi w kliniczną interakcję z ASA.


Piśmiennictwo:
1. Glück J.: Nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego i Narodowego Instytutu Leków w Warszawie Rzeszów 2012, 2, 157-166.
2. Hohlfeld T., Saxena A., Schrör K.: High on treatment platelet reactivity against aspirin by non-steroidal anti-inflammatory drugs — pharmacological mechanisms and clinical relevance. Thromb. Haemost. 109.5/2013.
3. Tantry U.S., Mahla E., Gurbel P.A.: Aspirin resistance. Prog. Cardiovasc. Dis. 2009; 52: 141-152.
4. Schrör K., Huber K., Hohlfeld T.: Functional testing methods for the antiplatelet effects of aspirin. Biomark Med. 2011; 5: 31-42.
5. Anzellotti P., Capone M.L., Jeyam A. et al.: Low-dose naproxen interferes with the antiplatelet effects of aspirin in healthy subjects: recommendations to minimize the functional consequences. Arthritis Rheum. 2011; 63: 850-859.
6. Gladding P.A., Webster M.W., Farrell H.B. et al.: The antiplatelet effect of six nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers. Am. J. Cardiol. 2008; 101: 1060-1063. 
7. https://www.health.harvard.edu/pain/12-things-you-should-know-about-pain-relievers

Artykuł powstał we współpracy z firmą Sandoz.
SPEAK/PAIN/065/12-2018

Materiał chroniony prawem autorskim - wszelkie prawa zastrzeżone. Wszelkie prawa w tym Autora, Wydawcy i Producenta bazy danych zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów zabronione.

Komentarze