Czy możemy poprawić skuteczność i bezpieczeństwo klasycznych NLPZ?

Ketoprofen należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i jest zaliczany do grupy nieselektywnych (klasycznych) NLPZ. Lek jest pochodną kwasu propionowego, który charakteryzuje się działaniem przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

Ketoprofen wpływa hamująco na COX-1 i COX-2, co decyduje o jego działaniu przeciwzapalnym. W zakresie działania analgetycznego wykazuje efekt zarówno obwodowy, jak i ponadrdzeniowy. Jest to bardzo skuteczne działanie przeciwbólowe, trwające nawet do 8 godzin, przy równoczesnym krótkim obwodowym okresie półtrwania, który wynosi 2 godziny.

Działania dodatkowe

Coraz więcej prac sygnalizuje dodatkowe działanie ketoprofenu, m.in. aktywację endogennych peptydów opiatopodobnych, zmniejszenie uwalniania enzymów lizosomalnych oraz hamowanie lipooksygenazy. Dodatkowe mechanizmy działania ketoprofenu decydują o jego skutecznym wpływie analgetycznym, który — niezależne od hamowania cyklooksygenazy — nie zwiększa znacząco ryzyka występowania działań niepożądanych, charakterystycznych dla grupy NLPZ.

Ponadto ketoprofen wykazuje zdolność do hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach. Hamuje także aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile w miejscu zapalenia.

Mechanizm przeciwbólowy

Za ośrodkowy efekt przeciwbólowy ketoprofenu jest odpowiedzialna najprawdopodobniej modulacja przez ten lek ponadrdzeniowych szlaków cholinergicznych. Jak się wydaje, odgrywają one istotną rolę w antynocyceptywnym oddziaływaniu analgetyków nieopioidowych. Nie można zapominać także o wpływie leku na zstępujące serotoninergiczne szlaki kontroli bólu. W wyniku działania na receptory układu serotoninergicznego ketoprofen uczestniczy w aktywacji szlaków antynocyceptywnych, uruchamiających mechanizmy zstępujące kontroli bólu, w których serotonina odgrywa kluczową rolę.

Ketoprofen wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu bólu receptorowego (nocyceptywnego) nie tylko o charakterze zapalnym, ale także somatycznym i trzewnym8. Bóle trzewne, które występują u pacjentów z kolką nerkową, ulegają szybkiej deeskalacji w przypadku zastosowania ketoprofenu, co wynika wprost z farmakodynamicznego działania leku. Z innych istotnych wskazań dla ketoprofenu wymienić należy: bóle głowy, zębów, bóle pochodzące z narządu ruchu, a także bóle będące konsekwencją urazów8.

Leczenie skojarzone

Warto pamiętać, że NLPZ są rekomendowane jako element farmakoterapii skojarzonej w bólu u chorego na nowotwór. W bólach wynikających z przerzutów do kości (ból neuropatyczno-zapalny) stosuje się terapię skojarzoną, której elementem jest NLPZ, w tym także ketoprofen8.

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, w bólu ostrym i pooperacyjnym wysoką skutecznością spośród NLPZ charakteryzują się deksketoprofen i ketoprofen. Nie bez znaczenia jest fakt, że są to obecnie jedyne NLPZ, które można podać drogą dożylną. Taki sposób podania cechuje szybki początek efektu analgetycznego i 100-procentowa biodostępność podanego leku. Jest to szczególnie istotne w populacjach stosujących polifarmakoterapię, gdy inne jednoczasowo przyjmowane leki mogą zmieniać profil farmakokinetyczny analgetyków8.

Optymalnymi parametrami farmakokinetycznymi charakteryzuje się także ketoprofen z lizyną, którego szybkość działania analgetycznego jest znacząco szybsza od klasycznych dostępnych form leku.

Bezpieczeństwo stosowania

Profil bezpieczeństwa NLPZ zależy od mechanizmu ich działania i w dużej mierze od hamującego wpływu na cyklooksygenazę, a zwłaszcza jej poszczególne izoformy. Aktualnie wiemy, że w mechanizmach działania tej grupy leków uczestniczą dwie główne izoformy cyklooksygenazy — COX-1 i COX-2, zaangażowane w liczne procesy fizjologiczne i patofizjologiczne. Powoduje to, że wybiórcze i wysoce selektywne hamowanie którejkolwiek z nich wiąże się zarówno z korzystnymi, jak i niekorzystnymi efektami.

Z badań przeprowadzonych u pacjentów z bólem, jaki występuje w przebiegu chorób reumatycznych, wynika, że stosowanie ketoprofenu nie zwiększa w sposób istotny ryzyka sercowo-naczyniowego — w przeciwieństwie do diklofenaku, który nadal często przyjmowany przez tę populację pacjentów może, zależnie od dawki, podnosić to ryzyko9,10. Z praktycznego punktu widzenia ma znaczenie fakt, że ketoprofen oraz deksketoprofen nie indukują niekorzystnych interakcji ze stosowanym w dawkach przeciwpłytkowych kwasem acetylosalicylowym, w przeciwieństwie do wielu innych leków z grupy NLPZ11.

Także nowe badania farmakoepidemiologiczne z ubiegłego roku wskazują na optymalny profil bezpieczeństwa ketoprofenu w zakresie ryzyka uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego pod warunkiem nieprzekraczania maksymalnej dawki dobowej leku (obecnie wynosi ona 200 mg)12. Dawki tej nie należy przekraczać także dlatego, że wszystkie analgetyki nieopioidowe charakteryzują się tzw. efektem pułapowym. W praktyce oznacza to, że powyżej pewnej dawki nie obserwujemy przyrostu efektu analgetycznego, natomiast wzrasta ryzyko wystąpienia powikłań indukowanych przez lek.

Właściwości farmakokinetyczne

Ketoprofen z lizyną posiada optymalne właściwości farmakokinetyczne. Jest wchłaniany szybko i całkowicie. Powoduje to szybki efekt przeciwbólowy, a jednocześnie zmniejsza ryzyko działania drażniącego leku na śluzówkę górnego odcinka przewodu pokarmowego, a co za tym idzie rownież niebezpieczeństwo wystąpienia powikłań gastroenterologicznych. W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym z udziałem 69 pacjentów maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 2,77 μg/ml (SD 0,82 μg/ml), uzyskano w czasie 15-30 minut po podaniu. Podawanie ketoprofenu w trakcie posiłku nie powoduje zmian całkowitej dostępności biologicznej leku, wiąże się jednak ze spowolnieniem szybkości jego wchłaniania. Warto zauważyć, że w praktyce nie obserwowano kumulacji po wielokrotnych podaniach ketoprofenu.

Ketoprofen w 95-100 proc. wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1-0,4 l/kg, co powoduje, że lek może wykazywać zarówno działanie obwodowe, jak i ponadrdzeniowe. Lek ulega sprzęganiu w wątrobie i w minimalnym stopniu jest metabolizowany poprzez hydroksylację, co zasadniczo zmniejsza ryzyko niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami. Powstałe metabolity nie wykazują działania farmakologicznego.

Eliminacja z organizmu

Ketoprofen ulega szybkiej eliminacji, przede wszystkim przez nerki. Jego okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,5 godziny. 60-80 proc. dawki ketoprofenu z lizyną jest wydalane z moczem w postaci metabolitu glukuronidowego w ciągu 24 godzin. Krótki okres kontaktu z błoną śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego zmniejsza ryzyko jego uszkodzenia, co jest związane z faktem miejscowego oddziaływania NLPZ, które w znakomitej większości mają charakter słabych kwasów.

Zmniejszenie dawki ketoprofenu do maksymalnej dobowej wynoszącej 200 mg spowodowało ok. 3-krotną redukcję ryzyka działań niepożądanych, szczególnie ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. Należy pamiętać, że ryzyko działań niepożądanych indukowanych przez NLPZ zależy od profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego stosowanego leku, jego dawki, a także czasu stosowania1,4,15.
dr n. med. Jarosław Woroń farmakolog kliniczny, konsultant ds. farmakoterapii w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie, Centrum Urazowe Medycyny Ratunkowej i Katastrof, Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1 oraz Kliniczny Oddział Chorób Wewnętrznych i Geriatrii, a także Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM


PIŚMIENNICTWO:
1. Acute pain management: scientific evidence. Macintyre P.E. (red.): Sidney, A.N.Z.C.A., 2010.
2. Evidence-Based Chronic Pain Management (red. Stannard C.F. i wsp.), BMJ books, 2010.
3. Leczenie bólu, red. Dobrogowski J., Wordliczek J.,  Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.
4. Balantyne J.C., Fishman S.M., Rathmell J.P.: Bonica’s Management of Pain, Wolters Kluwer, Philadelphia 2019.
5. Diaz-Reval M.I, Ventura-Martinez R., Deciga-Campos M. et al.: Evidence for a central mechanism of action of S-(+)— ketoprofen. Eur. J. Pharmacol. 2004, 483, 241-248.
6. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J.: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001, 286, 954-959.
7. Nurmohamed M.T., van Halm V.O., Dijkmans B.A.C.: Cardiovascular risk profile of antirheumatic agents in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Drugs, 2002, 62, 1599-1609.
8. Pain 2010 — An Updated Review (red. Mogil J.), IASP Press, Seattle 2010.
9. Kompendium leczenia bólu, red. Malec-Milewska M., Woroń J.: Medical Education, Warszawa 2017.
10. Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S. et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis. 2014, 73, 1515-1521.
11. Koda-Kimble M.A, Young L.Y., Alldredge B.K. et al.: Applied Therapeutics, Wolters Kluwer, Philadelphia 2009.
12. Hohlfeld T., Saxena A., Schror K.: High of treatment platelet reactivity against aspirin by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Thromb. Haemost. 2013, 109, 825-833.
13. Rafaniello C., Ferrajolo C., Sullo M.G. et al.: Risk of gastrointestinal complications associated to NSAID, low-dose aspirin and their combinations: Results of a pharmacovigilance reprorting system. Pharmac. Res. 2016, 104, 108-114.
14. Puttini-Sarzi P., Atzeni F., Lanata L. et al.: Efficacy of ketoprofen vs. ibuprofen and diclofenac: a systemic review of the literature and meta-analysis. Clin. Exp. Rheumatol. 2013, 31, 731-738.
15. Leczenie bólu w praktyce lekarza POZ, red. Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J., Termedia, Poznań 2019.


Artykuł powstał we współpracy z firmą Sandoz.
SPEAK/PAIN/019/03-2019

Materiał chroniony prawem autorskim - wszelkie prawa zastrzeżone. Wszelkie prawa w tym Autora, Wydawcy i Producenta bazy danych zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów zabronione.

Komentarze