Anna Kowalczuk: musimy wypracować procedury szybkiej oceny jakości leku

Rozmawiała Marta Markiewicz

O sytuacji wokół metforminy, planowanej kontroli substancji czynnych i leków zawierających metforminę, a także tym, czy kolejne leki powinny zostać poddane badaniom - rozmawiamy z Anną Kowalczuk, dyrektor Narodowego Instytutu Leków.

Jaką rolę odgrywa Narodowy Instytut Leków w kontroli jakości leków zawierających metforminę? Czy sytuację, z którą mamy kolejny raz do czynienia, tj. obecność zanieczyszczeń, można przewidzieć?

Współpracując w europejskiej sieci Narodowych Laboratoriów Kontroli Leków (OMCL) wspólnie z ekspertami z innych krajów rozważaliśmy ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia nitrozoaminami, wynikające z procesu technologicznego różnych substancji czynnych, w niektórych przypadkach, analogicznych do sartanów. W kilku rozważanych przypadkach pojawiło się wskazanie do objęcia badaniami analitycznymi określonych grup leków pod kątem obecności śladowych ilości nitrozoamin. W tej grupie była metformina. Wspólnie z europejskimi laboratoriami w ramach realizowanych prac naukowych opracowywaliśmy metodę oceny poziomu nitrozoamin. Warto zauważyć, że sama budowa chemiczna cząsteczki znajdującej się w leku i dokładna znajomość procesu technologicznego ich syntezy mogą wskazywać na ewentualne ryzyko powstawania produktów ubocznych w procesie produkcji substancji czynnej. Każdorazowo przed podjęciem w tym zakresie decyzji, mogących wpłynąć na dostępność leku na rynku, należy rzeczywisty stan rzeczy potwierdzić badaniami analitycznymi w upoważnionym do tego laboratorium. NIL w odniesieniu do metforminy, w ramach realizowanego w Polsce nadzoru rynku farmaceutycznego, takich zleceń nie realizował.

Warto zwrócić uwagę na fakt, że obecność śladowych ilości toksycznego zanieczyszczenia wiąże się z koniecznością zastosowania nowoczesnej i bardzo czułej aparatury oraz odpowiednio zwalidowanych metod analitycznych. W takim też przypadku warto dokonywać oceny, posiłkując się wynikami uzyskanymi dwoma niezależnymi metodami równocześnie – tak by mieć 100-procentową pewność co do ich występowania w próbce lub braku obecności. Jest to niecodzienna procedura i stosujemy ją w przypadku produktów leczniczych, w stosunku do których dokonujemy oceny śladowych ilości znanego zanieczyszczenia.

Rozmawiając o nitrozoaminach – czy są one łatwe do wykrycia?

Ponieważ toksyczność nitrozoamin jest znana i opisywana literaturowo – bardzo szybko dla produktów z grupy sartanów opublikowany został przez EMA dopuszczalny ich limit w produkcie leczniczym, zmieniający się w zależności od dawki leku przyjmowanej dobowo. W przypadku sartanów wytyczne dotyczące dopuszczalnej obecności substancji, będącej skutkiem ubocznym syntezy leku, określono na 0,3 ppm (NDMA), natomiast w przypadku metforminy – z uwagi że na to, że dawka przyjmowanego leku jest znacznie wyższa – za bezpieczny przyjęto poziom 0,03 ppm. Ten poziom jest krytyczny do oceny i wymaga wysokich kompetencji i, tak jak już wspomniałam, specjalistycznej aparatury.

Co powinni zrobić pacjenci, którzy na co dzień przyjmują metforminę?

W trakcie posiedzenia zespołu ekspertów w Ministerstwie Zdrowia, w którym miałam okazję uczestniczyć, jednogłośnie uznano, że pacjenci powinni nadal przyjmować lek. Obecnie w Polsce mówimy o ryzyku i niepotwierdzonych jeszcze badaniami informacjach dotyczących występowania w lekach z metforminą śladów substancji będącej zanieczyszczeniem procesowym. Należy podkreślić, że produkty z metforminą są lekami, których odstawienie może w krótkim czasie wywołać znacznie groźniejsze konsekwencje dla pacjentów niż potencjalnie obecne w nich zanieczyszczenie.

Warto również uświadomić sobie, że zawartość tych samych związków nitrozoaminowych jest na dużo wyższych poziomach w niektórych produktach spożywczych. Najczęściej wysokie poziomy tych substancji wykrywane są w peklowanych mięsach czy produktach konserwowanych, a także pochodzących z procesu grillowania. NDMA z grupy nitrozoamin nie jest nowym, nieznanym zanieczyszczeniem, ono dzięki postępowi technologicznemu w analizie farmaceutycznej może być wykrywane na bardzo niskim poziomie stężenia, wynoszącym w stosunku do substancji czynnej dziesiętne części miliona. 

Kiedy przystąpicie do kontroli substancji czynnej oraz leków, o której wspomniał podczas konferencji minister Łukasz Szumowski?

Przystąpimy do badania niezwłocznie, jak tylko GIF przekaże nam próbki i da zielone światło do przeprowadzenia analiz. Zgodnie z literą prawa, obowiązującą w Polsce, NIL nie posiada uprawnień do pobierania próbek produktów leczniczych z rynku, a także próbek substancji czynnej od jej wytwórców i importerów i w tej materii współpracuje z inspektorami Inspekcji Farmaceutycznej. W systemie sprawowanego nadzoru farmaceutycznego jesteśmy organem kompetentnym wyłącznie w obszarze wykonywania badań analitycznych. Na ten moment możemy tylko zgłosić gotowość wykonawczą. Posiadamy możliwość wykonywania badań i zgłosiliśmy ją również do EDQM w ramach badania organizowanego przez EMA, co pozwoli nam dokonać wewnętrznej weryfikacji odtwarzalności opracowanej metody wraz z innymi laboratoriami w sieci.

Mieliśmy sygnały o NDMA w sartanach, ranitydynie, a teraz metforminie. Czy to oznacza, że kolejne substancje czynne/leki powinny zostać poddane bardziej szczegółowej analizie?

Niewątpliwie warto byłoby wziąć pod uwagę pozostałe substancje, w przypadku których może pojawić się ryzyko powstawania nitrozoamin w procesie syntezy. Oczywiście przyglądamy się temu problemowi i poddajemy go głębszej analizie. Przypomnijmy, że kilka tygodni temu na podstawie komunikatu EMA – prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych zobowiązał wszystkich producentów leków zawierających syntetyczne substancje czynne do przeprowadzenia analizy ryzyka powstawania nitrozoaminowych produktów ubocznych syntezy. Taka ocena ma być dokonana i zaraportowana do URPL w ciągu sześciu miesięcy. Jednocześnie w przypadku stwierdzenia potencjalnego ryzyka podmioty zobowiązane są do przeprowadzenia badań analitycznych, na podstawie których określona zostanie rzeczywista zawartość zanieczyszczeń w różnych seriach substancji czynnej/produktu. W kolejnym etapie powinny być wyciągane konsekwencje w postaci określonych działań zapobiegawczych na przyszłość.

Dzisiaj, w opinii NIL najważniejsze jest wypracowanie określonych schematów postępowania w przypadkach takich, jaki miał miejsce ponad rok temu, przy okazji przypadkowego wykrycia potencjalnego zagrożenia w grupie sartanów, i ma miejsce dzisiaj, w celu szybkiego oszacowania realnie występującego na danym obszarze ryzyka. Szybkie, racjonalne działania będą obniżać poczucie zagrożenia u pacjentów i zapobiegać nieuzasadnionemu występowaniu kryzysów, związanych z brakiem dostępności leków. Warto sobie zdać sprawę, że uzyskanie dla określonej serii substancji czynnej /leku wyników badań potwierdzających spełnienie przez produkt określonych norm bezpieczeństwa pozwala odejść od teoretycznych spekulacji na rzecz doświadczalnie zmierzonej jakości. 

Materiał chroniony prawem autorskim - wszelkie prawa zastrzeżone. Wszelkie prawa w tym Autora, Wydawcy i Producenta bazy danych zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów zabronione.

Komentarze