Czy chronofarmakologia zoptymalizuje leczenie w XXI wieku

mgr farm. Michał Mańka

Znaczenie fizjologii rytmu okołodobowego (tzw. zegara biologicznego) rzadko było brane pod uwagę w badaniach przedklinicznych. Większą wagę przywiązuje się do tego zjawiska podczas niewielu jeszcze badań klinicznych, najczęściej wieloośrodkowych (transkontynentalnych), przeprowadzanych przez globalne innowacyjne koncerny farmaceutyczne.

Zauważono, że dostosowanie czasu podania farmaceutyku do konkretnej pory w ciągu dnia lub tygodnia (dla niektórych leków w postaci depot), staje się kluczowym czynnikiem poprawy skuteczności medykamentów oraz zmniejszenia ich toksyczności. Pojawiają się dowody na to, że niektóre leki są bardziej efektywne farmakologicznie w nocy niż w ciągu dnia, a w przypadku innych jest odwrotnie.

Konflikt między czasem wewnętrznym i zewnętrznym

Wiele badań wykazało, że zawały serca występują częściej w godzinach porannych (ang. morning surge), co można wyjaśnić podatnością na wahania dnia/nocy w przypadku zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należą do nich dobowe wahania ciśnienia krwi i tętna (Thosar i wsp., 2018) oraz dzienne i nocne wahania ryzyka zakrzepowo-zatorowego, arytmogenności i stanu zapalnego (Winter i wsp., 2018). Pojawiają się też problemy ze strony układu sercowo-naczyniowego, np. w przypadku operacji, która prowokuje uszkodzenie mięśnia sercowego w sposób predykcyjny. Okazuje się, że na nasilenie urazu duży wpływ ma pora dnia, a ryzyko jest większe, gdy operację przeprowadza się w godzinach popołudniowych w porównaniu do porannych.

W środowisku szpitalnym procesy te są zakłócane przez wymuszoną ciągłą aktywność w ciągu dnia i nocy, w tym utrzymywanie oświetlenia, budzenie, aby podać leki czy też prowadzić żywienie pozajelitowe w nocy (w fazie przeciwnej do codziennego apetytu i cyklu trawienia). Zakłócenia opisywanych procesów podczas leczenia szpitalnego dotyczą również dostarczania leku — niezsynchronizowanego z ekspresją enzymów metabolizujących leki. Każde z tych wydarzeń reprezentuje konflikt między czasem wewnętrznym i zewnętrznym.

Podobnie pozostawanie w aktywności do późna w nocy i/lub czytanie na ekranach emitujących niebieskie światło może spowodować desynchronizację wewnętrznych cykli dobowych z naturalnym cyklem światło-ciemność (Chang i in., 2015; Chinoy i in., 2018). Krótka lista objawów patologii okołodobowej obejmuje sytuacje nagłe, występujące w określonych porach dnia, takie jak astma nocna i szczyt stężenia glukozy o świcie. Dowody sugerują również, że istnieje okołodobowa kontrola funkcji poznawczych (Chellappa i in., 2018), wydajności pamięci (Kwapis i in., 2018) i nastroju (McClung, 2013). Spadek spójności procesów rytmicznych może być cechą charakterystyczną chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem (Musiek i Holtzman, 2016). Co więcej, zarówno badania kliniczne, jak i dowody przekrojowe korelują pracę zmianową ze zwiększonym ryzykiem chorób, w tym zapalnych i nowotworowych, a także zaburzeń metabolicznych i sercowo-naczyniowych.

Zaburzony cykl snu i czuwania

Jedną z pierwszych chorób związanych z nieprawidłowym działaniem zegara dobowego, obserwowaną jako głębokie zaburzenia snu i poranne, była depresja. Zaburzony cykl snu i czuwania jest głównym objawem dużej depresji (MDD), a zaburzenia snu są z kolei głównym czynnikiem ryzyka rozwoju depresji i innych zaburzeń nastroju. Na przykład osoby cierpiące na sezonowe zaburzenie afektywne (SAD), tj. zaburzenie nastroju, które koreluje ze skrajnie skróconym dziennym okresem światła w zimie, mają zakłócone wydzielanie melatoniny, hormonu fazy ciemnej, i wykazują zmieniony cykl dobowy. Objawy SAD można złagodzić dzięki terapii chronobiologicznej — większej ilości jasnego światła i melatoninie. Wydaje się, że mniej więcej wszystkie skuteczne metody leczenia zaburzeń nastroju wpływają na rytmy dobowe i ich stabilizacja (np. agomelatyną), a nawet resetowanie czasu wewnętrznego, przynosi korzyści terapeutyczne.

80 proc. światowej populacji jest obecnie wystawionych na działanie światła w nocy (Falchi i in., 2016). Dlatego nasze zegary okołodobowe wydają się kluczowe dla zdrowia. Początkowo badano rytmy dobowe z naukowej perspektywy, a wyniki tych badań wywołały zaskoczenie, pokazały bowiem silny wpływ nieprawidłowego działania zegara (jego desynchronizacji) w wielu chorobach.

Wynik leczenia zależy od czasu podania leku

Skuteczność leku może zależeć nie tylko od jego farmakokinetyki (PK), ale także od wewnętrznego stanu zegara człowieka i genów regulowanych przez zegar. One z kolei będą determinować wrażliwość komórek docelowych i szlaki na dostępny lek w określonych porach dnia. Podejścia chronofarmakologiczne do leczenia ujawniły, że jego skuteczność jest lepsza, a działania uboczne zmniejszone, gdy podawanie leku jest odpowiednio zaplanowane. Na przykład poziomy przeciwciał w odpowiedzi na szczepienie przeciw grypie są wyższe rano niż po południu (Long i wsp., 2016), co może być spowodowane wyjściowymi różnicami w mianach przeciwciał, które zmieniają się w ciągu dnia (Kurupati i wsp. al., 2017).

Pacjenci, którzy otrzymali preparat indometacyny o przedłużonym uwalnianiu z powodu choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego lub kolanowego, wykazywali 33-procentową częstość występowania działań niepożądanych po dawkowaniu rano, w porównaniu z 7 proc. po dawkowaniu wieczorem. Siła działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego była najbardziej odczuwana po wieczornym dawkowaniu u pacjentów głównie z bólem nocnym lub porannym.

U dzieci chorych na astmę zalecono przyjmowanie wieczorem preparatu teofiliny o przedłużonym uwalnianiu, opierając się na poprawie skuteczności standardowych preparatów teofiliny podawanych o tej porze dnia. Jednak w randomizowanym, podwójnie ślepym i kontrolowanym placebo badaniu poziomy teofiliny w surowicy przekraczały próg toksyczności 20 mg/l u większości dzieci, które przyjmowały lek codziennie przez 6 dni o godzinie 21:00, w porównaniu do żadnego po przyjęciu o godz. 6:00.

Chociaż ten lek dobrze poprawiał funkcje dróg oddechowych, nie było statystycznie istotnych różnic w jego skuteczności w zależności od czasu dawkowania w tym badaniu, w przeciwieństwie do dużych różnic w farmakokinetyce stanu stacjonarnego. Później preparat ten okazał się zbyt toksyczny (objawy toksyczności: od bólu brzucha po zaburzenia rytmu serca i drgawki) przy zalecanym wieczornym spożyciu i został wycofany z rynku aptecznego (Journey i Bentley, 2018).

Zegar wewnętrzny do walki z rakiem

W onkologii chronomodulowane podawanie chemioterapii skojarzonej z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną w leczeniu chorych na raka jelita grubego z przerzutami powodowało ciężką toksyczność śluzówkową tylko u 14 proc. w porównaniu do 76 proc. pacjentów, którzy otrzymywali „standardowe” wlewy przez 5 dni. Metaanaliza trzech międzynarodowych badań z randomizacją, które obejmowały 842 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, dodatkowo wykazała, że schemat trzylekowej chronoterapii znacząco poprawił całkowite przeżycie mężczyzn, ale nie kobiet, niezależnie od wszystkich znanych czynników prognostycznych.

Wyniki te zapoczątkowały dalsze badania przedkliniczne, a następnie kliniczne. Miały one na celu dostarczenie wiarygodnych mierników dobowego systemu pomiaru czasu w czasie rzeczywistym do indywidualnej (osobniczej) strategii chronoterapeutycznej i dostarczania leku. Takie oceny biomarkerów okołodobowych są konieczne do dostosowania chronoterapii do fazy wewnętrznej pacjenta. Ponadto w zbiorczej analizie 1077 pacjentów z rakiem przypadki zaburzeń okołodobowych były związane ze znacznie gorszym przeżyciem i gorszą jakością życia, co potwierdza potrzebę opracowania terapii ukierunkowanych na zegar wewnętrzny dla tych pacjentów (Ballesta et al., 2017).

Chronoterapeutyki w chorobach przewlekłych

W kilku dużych badaniach podkreślono znaczenie dobowego harmonogramu leczenia dla klinicznej tolerancji i skuteczności w chorobach alergicznych, reumatologicznych, sercowo-naczyniowych i zaburzeniach snu. Warto zauważyć, że np. antagoniści receptora angiotensyny, antagoniści wapnia, a także diuretyki wykazują większą skuteczność po podaniu wieczorem. Natomiast glikokortykoidy cechuje efekt odwrotny — z większą skutecznością rano.

Standardowe leczenie prednizonem w reumatoidalnym zapaleniu stawów porównano z wieczornym przyjmowaniem tabletki chrono-prednizonu, która automatycznie uwalniała lek we wczesnych godzinach porannych (4:00, gdy był przyjmowany o 20:00). Tabletka o „chronologicznym” uwalnianiu złagodziła średnią sztywność stawów o 22 proc. w porównaniu z 0,4 proc. w przypadku standardowej terapii prednizonem. Tę skuteczność uzyskano także w innym dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu, które wykazało efektywność leczenia prednizonem o zmodyfikowanym uwalnianiu w reumatoidalnego zapalenia stawów (Buttgereit i wsp., 2013). Zatem w dobie medycyny precyzyjnej i personalizowanej XXI w. badania chronofarmakologii systemów i biomarkerów okołodobowych kształtują chronoterapeutyki chorób przewlekłych (Ballesta i in., 2017).

Potrzebna edukacja „okołodobowa”

Chronoterapia uwzględniająca porę dnia może znacząco poprawić efekty badania klinicznego i ostatecznie opiekę nad pacjentem. Ponieważ cykle snu i czuwania są napędzane sprzężeniem zegara dobowego (oscylatora) i homeostatu snu (timera klepsydry) (Guo i in., 2018), będą brane pod uwagę przy projektowaniu schematów chronoterapeutycznych (np. fragmentaryczny sen, brak snu).

Nowatorskim podejściem byłoby opracowanie i wykorzystanie leków ukierunkowanych na system zegarowy. Do tego jednak potrzebne są większe zachęty ze strony agencji finansujących, by w zaproszeniach do składania wniosków o dotacje znalazły się aspekty okołodobowe. Równolegle firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne powinny wykorzystywać istniejącą na ten temat wiedzę do opracowywania leków. Wreszcie biologia okołodobowa powinna mieć trwałe miejsce w programach nauczania w szkołach medycznych, co pozwoli wypełnić tę lukę w edukacji lekarzy. Czas poważnie potraktować czas.

Piśmiennictwo:

  1. Anafi R.C., Francey L.J., Hogenesch J.B., Kim J.: CYCLOPS reveals human transcriptional rhythms in health and disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017; 114, 5312-5317.
  2. Anafi R.C., Lee Y., Sato T.K., Venkataraman A., Ramanathan C., Kavakli I.H., Hughes M.E., Baggs J.E., Growe J., Liu A.C., et al.: Machine learning helps identify CHRONO as a circadian clock component. PLOS Biology 2014; 12, e1001840.
  3. Ayala D.E., Ucieda R., Hermida R.C.: Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. Chronobiol. Int. 2013; 30, 260-279.
  4. Ballesta A., Innominato P.F., Dallmann R., Rand D.A., Levi F.A.: Systems Chronotherapeutics. Pharmacol. Rev. 2017; 69, 161-199.
  5. Basinou V., Park J.S., Cederroth C.R., Canlon B.: Circadian regulation of auditory function. Hear. Res. 2016.
  6. Bass J., Lazar M.A.: Circadian time signatures of fitness and disease. Science 2016; 354, 994-999.
  7. Bonten T.N., Snoep J.D., Assendelft W.J., Zwaginga J.J., Eikenboom J., Huisman M.V., Rosendaal F.R., van der Bom J.G.: Time-dependent effects of aspirin on blood pressure and morning platelet reactivity: a randomized cross-over trial. Hypertension 2015; 65, 743-750.
  8. Brancaccio M., Edwards M.D., Patton A.P., Smyllie N.J., Chesham J.E., Maywood E.S., Hastings M.H.: Cell-autonomous clock of astrocytes drives circadian behavior in mammals. Science 2019; 363, 187-192.
  9. Buttgereit F., Mehta D., Kirwan J., Szechinski J., Boers M., Alten R.E., Supronik J., Szombati I., Romer U., Witte S., et al.: Low-dose prednisone chronotherapy for rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial (CAPRA-2). Ann. Rheum. Dis. 2013; 72, 204-210.
  10. Chang A.M., Aeschbach D., Duffy J.F., Czeisler C.A.: Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015; 112, 1232-1237.
  11. Chellappa S.L., Morris C.J., Scheer F.: Daily circadian misalignment impairs human cognitive performance task-dependently. Sci. Rep. 2018; 8, 3041.
  12. Chinoy E.D., Duffy J.F., Czeisler C.A.: Unrestricted evening use of light-emitting tablet computers delays self-selected bedtime and disrupts circadian timing and alertness. Physiol. Rep. 2018; 6, e13692.
  13. Cook D., Brown D., Alexander R., March R., Morgan P., Satterthwaite G., Pangalos M.N.: Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat. Rev. Drug Discov. 2014; 13, 419-431.
  14. Crosby P., Hamnett R., Putker M., Hoyle N.P., Reed M., Karam C.J., Maywood E.S., Stangherlin A., Chesham J.E., Hayter E.A., et al.: Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time. Cell 2019; 177, 896-909 e820.
  15. Dallmann R., Brown S.A., Gachon F.: Chronopharmacology: new insights and therapeutic implications. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2014; 54, 339-361.
  16. Dallmann R., Okyar A., Levi F.: Dosing-Time Makes the Poison: Circadian Regulation and Pharmacotherapy. Trends Mol. Med. 2016; 22, 430-445.
  17. Erkekoglu P., Baydar T.: Chronopharmacokinetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res. Pharm. Pract. 2012; 1, 3-9.
  18. Falchi F., Cinzano P., Duriscoe D., Kyba C.C., Elvidge C.D., Baugh K., Portnov B.A., Rybnikova N.A., Furgoni R.: The new world atlas of artificial night sky brightness. Sci. Adv. 2016; 2, e1600377.
  19. Guo F., Holla M., Diaz M.M., Rosbash M.: A Circadian Output Circuit Controls Sleep-Wake Arousal in Drosophila. Neuron 2018; 100, 624-635 e624.
  20. Hastings M.H., Goedert M.: Circaian clocks and neurodegenerative diseases: time to aggregate? Curr. Opin. Neurobiol. 2013; 23, 880-887.
  21. Hastings M.H., Maywood E.S., Brancaccio M.: Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus. Nat. Rev. Neurosc. 2018; 19, 453-469.
  22. Hawkins P., Golledge H.D.R.: The 9 to 5 Rodent — Time for Change? Scientific and animal welfare implications of circadian and light effects on laboratory mice and rats. J. Neurosc. Methods 2018; 300, 20–25.
  23. He B., Nohara K., Park N., Park Y.S., Guillory B., Zhao Z., Garcia J.M., Koike N., Lee C.C., Takahashi J.S., et al.: The Small Molecule Nobiletin Targets the Molecular Oscillator to Enhance Circadian Rhythms and Protect against Metabolic Syndrome. Cell Metab. 2016; 23, 610-621.
Materiał chroniony prawem autorskim - wszelkie prawa zastrzeżone. Wszelkie prawa w tym Autora, Wydawcy i Producenta bazy danych zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów zabronione.

Komentarze